쿠마린 독성

쿠마린은 상당한 건강 위험을 초래합니다. 섭취, 흡입, 눈 접촉은 위험하며, 피부 접촉의 위험도는 상대적으로 낮습니다. 급성 과다 노출 시에는 치명적일 수 있습니다. 쿠마린은 간과 신장에 중간 정도의 독성을 나타내며, 중간 치사량은 275 mg/kg입니다. 간독성은 마우스보다 랫트에서 더 뚜렷하게 나타납니다.

쿠마린의 독성학적 데이터(LD50)는 다음과 같습니다:

293 mg/kg (랫트)

196 mg/kg (마우스)

202 mg/kg (기니피그)

계피의 일종인 카시아(Cassia) 껍질에는 쿠마린이 다량 함유되어 있습니다. 카시아 껍질을 과도하게 섭취하면 쿠마린 함량이 높아 건강에 해로울 수 있습니다.

미국 식품의약국(FDA)은 쿠마린의 식품 첨가를 직접 금지하고 있습니다. 그럼에도 불구하고, 스위트 우드러프(sweet woodruff)와 같이 쿠마린을 함유한 천연 첨가물은 특정 규정에 따라 알코올 음료에 사용이 허용됩니다.

1. 노출 경로

사람의 쿠마린 노출은 주로 향수 및 쿠마린 향이 함유된 제품과의 피부 접촉을 통해 발생합니다. 피부는 쿠마린을 쉽게 흡수하므로, 이는 림프부종 치료와 같은 치료적 응용을 위한 중요한 전달 경로가 됩니다.

또한, 천연 식품, 의약품 및 담배 제품의 경구 섭취를 통해서도 노출이 발생할 수 있습니다. 쿠마린은 위장관에서 빠르게 흡수됩니다.

2. 독성 동태학 (Toxicokinetics)

쿠마린의 흡수, 대사 및 배설에 대해 광범위한 연구가 이루어졌습니다. 노출 경로는 혈중 농도와 독성에 상당한 영향을 미칩니다.

경구로 일시 투여(bolus doses) 했을 때의 혈장 농도는 체중당 밀리그램(mg/kg) 수준이 동일함에도 불구하고, 식이 섭취를 통해 관찰되는 농도보다 현저히 높게 나타납니다.

피부 노출은 초기 간 대사(초회 통과 효과)를 우회합니다. 혈액 속의 쿠마린은 먼저 폐를 통과하며, 이 과정에서 상당 부분이 간 대사 이전에 날숨으로 배출될 수 있습니다.

사람은 쿠마린을 주로 무독성인 7-하이드록시쿠마린으로 대사합니다. 간에서 o-하이드록시아세트산이 형성되는 것은 미미하며 빠르게 해독됩니다. 사람의 폐에는 클라라 세포(Clara cells)가 풍부하지 않아, 높은 쿠마린 용량에서도 폐를 통한 에폭사이드 및 o-하이드록시아세트산 생성이 예방됩니다.

인간 간 마이크로솜(hepatic microsomes)을 사용한 연구에 따르면, 낮은 7-하이드록실화 능력과 에폭사이드 형성 감소 사이에 상관관계가 있습니다.

3. 급성 및 단기 독성

3.1. 동물 연구

보고된 쿠마린의 LD50 값은 체중당 160 mg/kg에서 780 mg/kg 범위이며, 이는 동물 종, 계통 및 금식 상태에 따라 다릅니다. 노출 후 경미한 눈과 피부 자극이 관찰되었습니다.

2500 ppm 이상의 수준으로 최소 4주 동안 쿠마린에 식이 노출될 경우 사료 섭취량 감소, 체중 감소, 현미경적 간 변화를 초래할 수 있습니다. 더 높은 식이 농도(1-2%)에서는 사료 거부 및 사망률 증가가 발생합니다.

사료 섭취량에 현저한 영향을 미치는 고용량 수준에서는 생식에 부정적인 영향이 있을 수 있으나, 저용량에서는 생식 또는 발달 영향이 보고된 바 없습니다.

3.2. 인체 연구

사람은 계피, 녹차, 스위트 클로버 꿀 및 기타 식품 섭취를 통해 쿠마린에 노출됩니다. 통카 콩, 멜리로트, 스위트 우드러프를 함유한 허브 차와 관련된 출혈 사례가 보고된 바 있습니다.

의약품으로 사용되는 쿠마린의 투여량은 일일 70 mg에서 7000 mg 범위이며, 200 mg을 1일 1회 또는 2회 투여하는 것이 가장 일반적인 요법입니다.

의약품 쿠마린 사용 후 간독성이 드물게 보고되었습니다. 관련 간 효소 변화는 치료 중단 시 종종 가역적이며, 때로는 치료를 계속하는 중에도 정상으로 돌아옵니다.

보고된 발생률은 <0.1%에서 6%까지 다양하며, 이는 연구 대상 인구 및 투여량에 따라 영향을 받습니다. 쿠마린 사용과 관련된 사망 사례가 일부 있었지만, 기저 질환과 같은 혼란 변수가 많아 인과관계 해석이 복잡합니다.

사람의 CYP2A6 다형성(polymorphism)을 조사한 연구에서는 쿠마린 관련 간 기능 장애와의 연관성이 확립되지 않았습니다.

쿠마린은 기니피그 피부 적용, 마우스 귀 부종 시험 및 국소 림프절 시험(LLNA)을 포함한 다양한 모델에서 감작성 시험을 거쳤습니다. 순수한 쿠마린은 최근 LLNA 연구에서 50% 농도까지도 일관되게 음성 결과를 보였습니다.

그러나 염소화된 불순물(6-클로로쿠마린)과 o-크레졸에서 유래한 순도가 낮은 쿠마린은 감작성 특성을 나타냈으며, 이는 쿠마린 유도체와 관련된 보고된 감작 사례와 일치합니다.

실험 동물과 달리 인간 집단은 쿠마린 또는 교차 반응성 물질에 대한 사전 노출이 있을 수 있어 인간의 감작성 평가를 복잡하게 만듭니다.

쿠마린의 항응고 활성은 와파린보다 현저히 낮습니다. 사례 보고에 따르면 쿠마린이 비타민 K 길항제의 효과를 강화할 수 있지만, 그 기전은 불분명합니다. 쿠마린은 인간에게 기형 유발성 또는 부정적인 생식 영향과 관련이 없는 것으로 알려져 있습니다.

4. 만성 독성

4.1. 동물 연구

쿠마린에 대한 광범위한 장기 독성 및 발암성 연구가 수행되었습니다. 동물에서 관찰된 주요 부작용은 사료 섭취량 감소로 인한 체중 감소와 간독성이며, 이는 특히 랫트에서 두드러집니다.

체중 증가를 현저히 감소시킨 고용량(150 mg/kg 체중)에 노출된 랫트에서 간 종양이 보고되었으나, 이는 비전이성이며 치명적이지 않았습니다. 폐 종양은 고용량 일시 투여(150 mg/kg 체중)에 노출된 마우스에서는 확인되었으나, 식이 노출된 마우스에서는 발견되지 않았습니다.

4.2. 인체 연구

쿠마린 분진에 대한 직업적 노출은 호흡기 자극을 유발할 수 있습니다. 또한, 쿠마린은 민감한 사람들에게 약한 피부 감작제로 작용할 수 있으며, 감작 정도는 물질의 순도에 따라 영향을 받습니다. 그 외 다른 장기적인 부작용은 사람에게서 기록된 바 없습니다.

국제 암 연구소(IARC)는 쿠마린을 그룹 3으로 분류했으며, 이는 인간에게 발암 물질로 분류될 수 없음을 나타냅니다.

시험관 내 독성

쿠마린은 돌연변이 유발성이 없으며 DNA에 결합하지 않습니다. 염색체 파괴 특성(clastogenic properties)을 보이지 않아 염색체에 미치는 영향이 무시할 만합니다.

생식 독성

와파린과 달리 쿠마린은 기형 유발성(teratogenic)이 없습니다.

유전 독성

여러 연구에서 쿠마린은 일관되게 유전 독성(genotoxic)이 없는 것으로 나타났습니다. 오히려 독소루비신 유발 돌연변이에 대해 보호 특성을 보였습니다.

발암성

쿠마린을 발암 물질로 분류할 만한 결정적인 증거는 없습니다. 실제로 일부 연구에서는 잠재적인 항산화 및 항종양 효과를 시사합니다.

과다 노출 시 임상 관리

쿠마린의 독성이 비교적 낮기 때문에, 구체적인 과다 노출 관리 프로토콜은 제한적입니다. 상당한 경구 섭취의 경우 위장관 제독과 같은 일반적인 조치가 고려될 수 있습니다. 국제 표준화 비율(INR) 및 간 기능 검사의 모니터링이 권장됩니다.

생태 독성

쿠마린은 환경 독성이 낮습니다. 수생 독성 연구에서 어류에 대한 LC50 값은 56 mg/L이었고, Daphnia magna에 대한 EC50 값은 55 mg/L였습니다. 조류 호흡은 실험실 농도 50 mmol/L에서 억제됩니다.

상대적으로 낮은 잔류성(persistence)을 고려할 때, 쿠마린은 환경에서 쉽게 분해될 것으로 예상됩니다.

참고 문헌

Coumarin; Kirk‐Othmer Encyclopedia of Chemical Technology. – https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/0471238961.0315211302150919.a01.pub2
Coumarins. – https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780123864543007983
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B0123694000002696
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mnfr.200900281
https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/B9780124095472126204
https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Coumarin

목차