クマリンの毒性学
クマリンは重大な健康リスクをもたらします。経口摂取、吸入、眼への接触は危険ですが、皮膚接触の危険性は比較的低いです。急性過剰暴露は致命的となる可能性があります。クマリンは肝臓および腎臓に中程度の毒性を示し、半数致死量（LD50）は 275 mg/kgです。肝毒性はマウスよりもラットでより顕著に現れます。
クマリンの毒性学的データ（LD50）は以下の通りです。
293 mg/kg（ラット）
196 mg/kg（マウス）
202 mg/kg（モルモット）
シナモンの一種であるカッシア樹皮は高濃度のクマリンを含有しています。過剰な量のカッシア樹皮を摂取すると、クマリン含有量が高いため有害となる可能性があります。
米国食品医薬品局（FDA）は、クマリンの食品への直接添加を禁止しています。それにもかかわらず、スイートウオドラフなどのクマリン含有天然添加物は、特定の規制の下でアルコール飲料への使用が許可されています。
目次
1. 暴露経路
ヒトのクマリン暴露は主に、香水やクマリン香料を含む製品との経皮接触によって発生します。皮膚はクマリンを容易に吸収するため、これはリンパ浮腫治療などの治療用途において重要な送達経路となっています。
さらに、天然食品、医薬品、タバコ製品の経口摂取によってもヒトは暴露される可能性があります。クマリンは胃腸管から急速に吸収されます。
2. 毒物動態学
クマリンの吸収、代謝、排泄については広範な研究が行われています。暴露経路は血中濃度と毒性に大きく影響します。
経口で一時大量投与（ボーラス投与）された場合、血漿濃度は、同等の mg/kg 体重レベルであっても、食事からの摂取で観察される濃度よりも明らかに高くなります。
経皮暴露は初期の肝代謝（初回通過効果）をバイパスします。血中のクマリンはまず肺を通過し、かなりの部分が肝代謝の前に呼気として排出される可能性があります。
ヒトはクマリンを主に無毒性の 7-ヒドロキシクマリンに代謝します。肝臓での o-ヒドロキシ酢酸 形成は最小限であり、迅速に解毒されます。ヒトの肺にはクララ細胞が豊富に存在しないため、高用量のクマリンであっても肺性エポキシドおよび o-ヒドロキシ酢酸 の生成は防止されます。
ヒト肝ミクロソームを用いた研究では、低い 7-ヒドロキシル化能力がエポキシド形成の減少と関連付けられています。
3. 急性および短期毒性
3.1. 動物試験
報告されているクマリンの LD50 値は、体重あたり 160 mg/kgから 780 mg/kgの範囲であり、これは動物種、系統、絶食状態によって変動します。暴露後、軽度の眼および皮膚刺激が観察されています。
2500 ppm以上のレベルで少なくとも4週間クマリンを餌に混ぜて暴露した場合、摂食量の減少、体重減少、顕微鏡的な肝臓の変化につながる可能性があります。より高い食事濃度（1-2%）では、摂食拒否と死亡率の上昇をもたらします。
摂食量に著しい影響を与える高用量レベルでは生殖に悪影響が及ぶ可能性がありますが、低用量での生殖または発達への影響は報告されていません。
3.2. ヒト試験
ヒトのクマリン暴露は、シナモン、緑茶、スイートクローバー蜂蜜などの食品の摂取を通じて発生します。トンカ豆、メリロット、スイートウオドラフを含むハーブティーに関連した出血の症例が報告されています。
医薬品クマリンの投与量は、1日あたり 70 mgから 7000 mgの範囲であり、200 mgを1日1回または2回投与するのが最も一般的なレジメンです。
肝毒性は、医薬品としてのクマリン使用後に稀に報告されています。関連する肝酵素の変化は、治療中止時に可逆的であることが多く、治療継続中であっても可逆的になることがあります。
報告されている発生率は $<0.1%$から $6%$まで様々で、これは研究集団と投与量によって影響されます。いくつかの死亡例がクマリンの使用と関連付けられていますが、既存の病状などの交絡因子があるため、因果関係の解釈は複雑です。
ヒトにおける CYP2A6多型を調査した研究では、クマリン関連の肝機能障害との関連性は確立されていません。
クマリンは、モルモット皮膚適用、マウス耳介腫脹試験、局所リンパ節アッセイ（LLNA）など、様々なモデルで感作試験を受けてきました。純粋なクマリンは、最近のLLNA研究で 50%までの濃度であっても一貫して陰性の結果を示しました。
しかし、塩素化された不純物（6-クロロクマリン）や o-クレゾール由来の純度の低いクマリンは、感作性を示しており、これはクマリン誘導体を含む報告された感作症例と一致しています。
ヒト集団は、実験動物とは異なり、クマリンまたは交差反応性物質への既存の暴露を持つ可能性があり、ヒトの感作評価を複雑にしています。
クマリンの抗凝固活性は、ワルファリンのそれよりも著しく低いです。症例報告は、クマリンがビタミンK拮抗薬の効果を増強する可能性を示唆していますが、根本的なメカニズムは不明です。クマリンはヒトにおいて催奇形性や生殖への有害な影響とは関連付けられていません。
4. 慢性毒性
4.1. 動物試験
クマリンに関する広範な長期毒性および発がん性研究が実施されています。動物で観察された主要な有害作用は、摂食量の減少による体重減少と肝毒性であり、特にラットで顕著でした。
体重増加を著しく減少させた高用量（150 mg/kg 体重）に暴露されたラットでは、肝腫瘍が報告されていますが、これらは非転移性かつ非致死性でした。肺腫瘍は、高用量ボーラス投与（150 mg/kg 体重）に暴露されたマウスで確認されていますが、餌を通して暴露されたマウスでは確認されていません。
4.2. ヒト試験
クマリン粉塵への職業暴露は呼吸器刺激を引き起こす可能性があります。さらに、クマリンは感受性の高い個人において弱い皮膚感作剤として作用する可能性があり、感作の程度は物質の純度によって影響を受けます。その他のヒトにおける長期的な有害作用は記録されていません。
国際がん研究機関（IARC）はクマリンをグループ 3に分類しており、これはヒト発がん物質として分類できないことを示しています。
試験管内毒性
クマリンは変異原性がなく、DNAと結合しません。染色体破壊特性を示さず、染色体への影響は無視できる程度です。
生殖毒性
ワルファリンとは異なり、クマリンに催奇形性はありません。
遺伝毒性
複数の研究により、クマリンは遺伝毒性がないことが一貫して示されています。ドキソルビシン誘発変異に対して保護特性を示したこともあります。
発がん性
クマリンを発がん物質として分類する決定的な証拠はありません。実際、いくつかの研究は、潜在的な抗酸化作用および抗腫瘍作用を示唆しています。
過量投与の臨床管理
クマリンの毒性が比較的低いため、特定の過量投与管理プロトコルは限定的です。多量の経口摂取の場合には、胃腸管除染などの一般的な措置が考慮されることがあります。国際標準化比（INR）および肝機能検査のモニタリングが推奨されます。
生態毒性
クマリンは低い環境毒性を示します。水生毒性研究では、魚類に対する LC50 値は 56 mg/L、Daphnia magnaに対する EC50 値は 55 mg/Lでした。藻類呼吸は、実験室濃度 50 mmol/Lで阻害されます。
その比較的低い残留性を考慮すると、クマリンは環境中で容易に分解されると予想されます。
参考文献
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- https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/Coumarin
